1930年2月，张恨水因和资方发生矛盾，一怒之下，他辞去了《世界日报》和《世界晚报》的所有职务，并在《世界日报》上发表了《告别朋友们》一文，表达了他对资方的不满，同时，也阐明了他要腾出时间专门从事文学创作的心愿。3月，他最有影响的长篇小说《啼笑姻缘》开始在上海《新闻报》上连载。该小说发表后，颇受市民的欢迎，被改编成话剧，拍电影，编成弹词，成为轰动一时的作品。

 
　　1931年，由于稿费收入增多，他就出资，由其弟牧野出面，在北平创办了“北华美术专科学校”。他被推为校长，并担任该校语文教员，专门讲授中国古典文学和小说创作。“九一八”事变爆发后，张恨水打破原来的计划，把在上海《新闻报》连载的《太平花》插入抗战内容。这是他第一部带有抗日色彩的长篇小说。

　　1934年夏，张恨水游历了西北，在西安拜会了杨虎城和邵力子。返回北平后，他根据自己的所见所闻，写成了两部长篇小说：《燕归来》和《小西天》，反映了西北人民在天灾人祸的煎熬下卖儿鬻女的凄惨生活。后在1956年，张恨水曾再游西北，目睹了解放后的西北地区发生的巨大变化，在游记《西北行》中，他热情歌颂了共产党的领导和人民的幸福生活。

　　1935年，应成舍我的邀请，他只身来到上海，担任《立报》副刊主编。年底，张恨水正准备返回北平，忽在一夜收到家中拍来的两个加急电报，叮嘱他缓归，后来才知道，他的名字已被冀北伪政权列入黑名单。北归未成，张恨水于翌年初到了南京。至此，结束了他在北平长达十六年的生活和创作，其间，著有中长篇小说50余部，兼有数目可观的杂文和诗词。这是他创作的丰收时期。

　　在南京，他和张友鸾共同创办了《南京人报》，这是他一生中自己创办的惟一报纸。他的长篇小说《鼓角声中》和《中原豪侠传》就是此时发表的。“七七”事变后，日寇大举进攻中国，南京城因人员疏散，报纸销路骤减，《南京人报》面临困难境地。不久，张恨水病倒。1937年11月，他离开南京前往芜湖就医。12月底，在南京陷落前不几天，《南京人报》被迫停刊。

　　张恨水病愈后，于1938年1月10日到了重庆，受陈铭德之聘，担任了重庆《新民报》主笔兼副刊主编职务，开始了他在重庆的生活和创作。3月17日，“中华全国文艺界抗敌协会”在汉口成立，张恨水被选为第一届协会理事。1939年6月2日，蒋介石一手制造了“平江惨案”。事件发生后，张恨水极为气愤，挥笔写了一副挽联：“抗日无惭君且死，同情有泪我何言”，表达了他对我牺牲将士的哀悼和对国民党反共暴行的谴责。12月1日，他的中篇小说《八十一梦》开始在《新民报》上连载。这部小说，用“寓言十九托之于梦”的手法，对国民党统治下重庆腐败的现实和社会上种种丑闻进行了无情的揭露和鞭挞。小说得到了新文学界人士的好评。周恩来曾称赞说：“同反动派作斗争，可以从正面斗，也可以从侧面斗，我觉得用小说体裁揭露黑暗势力，就是一个好办法，也不会弄到开天窗。恨水先生写的《八十一梦》，不是就起了一定作用吗？”除此之外，他的《魍魉世界》、《水浒新传》、《大江东去》等作品在当时也都产生过不小的影响。

　　除了小说，他在重庆还写了大量的杂文，影响最大的是从1941年底到1945年初连载于《新民报》上的《上下古今溯》。这组杂文有一千多篇，百万字上下，内容虽有“增加读者兴趣”的一面，但更主要的却是作者运用自己平生所学的知识，隐讳曲折地讽喻了现实的黑暗。

　　1942年，在一次编辑会议上，他和张友鸾共同提出了“居中偏左，遇礁即避”的办报方针。实际上这也是张恨水进行创作的指导原则。在这个方针指导下，重庆《新民报》显示出明显的进步倾向。张恨水也以自己的创作赢得了一定的声誉。因此，1944年5月16日，在他50岁生日之际，“中华全国文艺界抗政协会”、“新闻协会”、重庆《新民报》等单位联合发起了祝寿活动。《新华日报》还为此事专门发了短评，表示祝贺。潘梓年、老舍等也都撰文肯定了他的现实主义创作道路。

　　日本投降后，张恨水辞去了重庆《新民报》的所有职务。1945年12月3日，他在《新民报》上发表了《告别重庆》一文，第二天即携家离开重庆，返回北平。至此，结束了他在重庆的近七年的创作和生活。其间，他约写有16部中长篇小说、近200万字的杂文和不少诗词，这是他创作的鼎盛时期。

　　1946年2月15日，张恨水到北平，受陈铭德之托，担任了北平《新民报》经理的职务。7月，蒋介石发动了全面内战。在内战期间，张恨水一方面被国民党的反动气焰所迷惑，接连在10月19日、28日发表了《时局管窥》和《中共之失在政治》两篇社论。认为：内战爆发以来，中共不仅在政治上处于被动地位，在军事上也完全处于被动地位，想要摆脱被动“必须与政府委员会上，及国大代表上，联合民盟取得否决权的名额”，“必须制定整编军队，解决地方政权”。还认为：因为中共“无限制地驱民兵以战，及囤集粮食作军粮之用”，所以失掉了人心。但另一方面，他又以国民党接收大员们的种种丑恶行径为题材，写出了《五子登科》、《纸醉金迷》等多部中长篇小说，对国民党的官僚政客进行了无情的揭露和批判，发泄了他对国民党反动统治的不满，表现了他思想上的两面性。